Правда ли, что женщины не болеют гемофилией?

Распространено мнение, что «королевская болезнь» поражает только мужчин, а женщины могут быть лишь её носителями. Мы решили проверить, корректно ли такое убеждение.

О том, что гемофилия — болезнь исключительно мужская, пишут в некоторых медицинских справочниках и на сайтах учреждений здравоохранения. В памятке к официальному протоколу лечения этого заболевания, подготовленной Минздравом РФ, также не говорится о распространении гемофилии среди женщин. Во многих русскоязычных публикациях об этой болезни в СМИ и блогах упоминают страдавшего от неё цесаревича Алексея, который, как считается, унаследовал гемофилию от матери, а та — от своей бабушки, британской королевы Виктории. Впрочем, о проявлениях гемофилии у женщин в таких текстах зачастую ничего не сказано. О редких случаях гемофилии у женщин вскользь рассказывают авторы научно-популярных статей.

Гемофилия — это наследственное нарушение свёртываемости крови. В зависимости от того, каких групп веществ (факторов свёртываемости) не хватает организму, выделяют гемофилию А (вызвана недостатком фактора VIII) и гемофилию B (вызвана недостатком фактора IX). Также гемофилией иногда называют дефицит фактора свёртываемости крови XI, чаще всего встречающийся у евреев-ашкеназов, однако её тип наследования и клинические проявления значительно отличаются от более распространённых типов А и В, поэтому в современной научной литературе её к гемофилии не относят. Гемофилия характеризуется повышенной кровоточивостью с первых дней жизни — подкожными, межмышечными, субфасциальными, забрюшинными гематомами, кровотечениями из дёсен и носа, кровоизлияниями во внутренние органы, глаза, суставы. Возникать они могут как из-за травм или операций, так и без них — из-за уязвимости стенок сосудов. Выделяют три степени гемофилии: лёгкую (уровень фактора свёртываемости VIII или IX от 5% до 40% от нормы), среднюю (от 1% до 5% от нормы) и тяжёлую (менее 1% от нормы).

Представление о гемофилии как о болезни, проявляющейся исключительно у мужчин, вероятно, возникло именно из-за её распространённости среди членов правящих домов Европы рубежа XIX–XX веков. Проявления недуга были заметны у сына Николая II цесаревича Алексея, немецких, испанских и других принцев, но не у их сестёр или матерей. Общим предком наследников была британская королева Виктория. 

Этот феномен позднее изучили генетики. Выяснилось, что производство фактора свёртываемости VIII и IX закодировано на Х-хромосоме. Так как у мужчин Х-хромосома всего одна (хромосомный набор XY), им достаточно унаследовать одну повреждённую Х-хромосому от матери, чтобы фактор свёртываемости не производился в нормальном количестве, то есть проявилась гемофилия. Хромосомный набор женщины — ХХ, одна хромосома наследуется от матери, вторая — от отца, то есть, чтобы женщина заболела гемофилией, она должна получить по одной повреждённой хромосоме от обоих родителей. Однако до середины прошлого века продолжительность жизни мужчин, страдающих этим недугом, была очень невысокой — юноши с гемофилией в среднем доживали лишь до 20 лет и в подавляющем большинстве не успевали оставить потомство. 

Ситуация изменилась благодаря разработке методов заместительной терапии. Сейчас продолжительность жизни мужчин с гемофилией лишь на десять лет ниже средней, поэтому и вероятность рождения у них дочерей, унаследовавших заболевание, выросла. В 2023 году в мире гемофилией болели примерно 400 000 мужчин, женщин-носительниц же было в 1,6 раза больше, то есть примерно 640 000. Если один из этих 400 000 мужчин встретит одну из этих 640 000 женщин, их дочь точно получит повреждённую Х-хромосому отца и с вероятностью 50% такую же от матери. Вероятность этого события представляется невысокой, однако в сообществах, практикующих родственные браки, она выше. 

Вместе с тем только 70% случаев гемофилии связаны с наследованием мутации от родителей. Остальные 30% — так называемая спорадическая гемофилия, когда мутация в гене возникает сама по себе. Такое изменение может произойти с равной вероятностью и у мужчин, и у женщин, а их дети уже могут унаследовать повреждённую копию гена. Вполне вероятно, что у королевы Виктории возникла именно спорадическая гемофилия — по крайней мере, нет данных, свидетельствующих, что у её родителей были проблемы со свёртываемостью крови. Однако такая мутация, произошедшая у женщины, обычно делает её не больной, а лишь носительницей, как это было с Викторией, а затем и с теми её дочерьми, которые унаследовали повреждённую хромосому. 

Впрочем, носительниц нельзя автоматически относить к людям без проблем со свёртываемостью крови. Всё дело в лайонизации Х-хромосом — процессе, названном в честь учёной Мэри Лайон. Чтобы две копии X-хромосом в организме самки не образовывали вдвое больше соответствующих генов, чем у самцов, одна хромосома в каждой клетке «выключается». Как происходит выбор, учёным до конца непонятно — скорее всего, организм делает его случайно. Однако распределение почти равномерно, то есть примерно в половине клеток женского организма «выключена» материнская X-хромосома, а в половине — отцовская. Если равенство нарушено «в пользу» мутировавших хромосом, у женщины проявляются проблемы со свёртываемостью крови. По данным Европейского консорциума по вопросам гемофилии, из-за лайонизации в среднем у женщин-носительниц примерно 50% от нормального уровня фактора свёртываемости. Более того, если у мужчин, находящихся на терапии, гемофилия проявляется, когда уровень фактора свёртываемости падает ниже 40% от нормы, у женщин аномальные кровотечения могут проявляться, когда этот показатель находится между 40% и 60% (в таком случае обычно говорят о симптоматическом носителе). 

Получается, что женщина может болеть гемофилией, то есть страдать от дефицита фактора свёртываемости, в трёх случаях:

• если она дочь отца, больного гемофилией, и матери-носительницы;
• если она унаследовала повреждённый ген от одного из родителей, а в результате лайонизации в её организме «выключено» больше здоровых Х-хромосом;
• если она рождена от здоровых родителей, но в её геноме произошла спонтанная мутация и в результате лайонизации в её организме также «выключено» больше здоровых Х-хромосом.

По оценке Всемирной федерации гемофилии, в 2012 году в мире жили около 364 000 мужчин с гемофилией типа A, 97 000 мужчин с гемофилией типа B и чуть больше 359 000 женщин, которые страдали от аномальных кровотечений, связанных с одним из трёх описанных выше путей появления этого заболевания. То есть мужчин, больных гемофилией, ненамного больше, чем страдающих от неё женщин (примерно 56% и 44% соответственно).

Гемофилия у женщин в сравнении с мужчинами осложняется целым рядом дополнительных проблем. Во-первых, они испытывают более обильную и затяжную менструацию — меноррагию, которая из-за значительных кровопотерь может приводить к железодефицитной анемии. Обильные менструации могут подталкивать женщин к сокращению социальной активности. Помимо этого, они подвержены кровотечениям во время овуляции и в период перед наступлением менопаузы, а также кровотечениям в простые кисты яичников, что требует неотложного оперативного вмешательства. В некоторых случаях женщинам с гемофилией даже проводят гистерэктомию. Во-вторых, беременность у женщин с гемофилией сопряжена с повышенным риском жизнеугрожающих кровотечений, как во время родов, так и в последующие недели. Впрочем, обычно женщины страдают от лёгкой и средней формы гемофилии, тяжёлая же проявляется преимущественно у мужчин.

При этом получение адекватной медицинской помощи для женщин, страдающих от этого заболевания, затруднено. Швейцарская фармакологическая компания Roche отмечает, что их обычно исключают из важных клинических исследований — из-за ежемесячных колебаний уровня гормонов тестировать препараты на женщинах сложно. Поэтому многие инновационные методы лечения разработаны с участием исключительно добровольцев-мужчин и одобрены регуляторами только для них. 

Таким образом, считать, что гемофилия — исключительно мужское заболевание, а женщины могут быть только её носительницами, абсолютно неверно. Во-первых, женщина будет болеть гемофилией, если унаследует по одной повреждённой X-хромосоме от отца и от матери. Во-вторых, примерно каждый третий случай гемофилии получен в результате спонтанной мутации, а не вместе с генами родителей. В-третьих, даже с одной повреждённой хромосомой женщина-носительница может страдать от аномальных кровотечений, так как из-за процесса лайонизации примерно половина здоровых Х-хромосом будет в «выключенном» состоянии. Как показывают исследования, женщин с гемофилией совсем немногим меньше, чем мужчин.

Изображение на обложке: RawPixel